《忍者神龟:变种大乱斗》中,四个神龟因异于常人的外貌不得不长年隐居下水道,如今正值少年的他们渴望探索地上世界,享受无拘无束的生活,恰逢此时,反派超级苍蝇四处作恶,于是,这群不屈少年决定尝试通过打败超级苍蝇来赢得大众的认可,一段跌宕起伏、精彩纷呈的冒险也随之开启。正如预告中所示,在证明自己的道路上,莱昂纳多、拉斐尔、多纳泰罗、米开朗基罗将会面对多方势力,痛击人多势众的社会黑帮,硬刚能力奇异的变种军团,摆脱装备精良的雇佣士兵,鏖战身型巨大的异形怪物,凭借刀叉棍棒的青春风暴,四位忍者神龟最终能否顺利通关?克拉科亚还必须面对一些超自然的敌人,如异域之王、恶魔、吸血鬼和其他神秘的势力。例如,异域之王是一个来自另一个维度的强大存在,他曾经试图征服克拉科亚和地球,恶魔是一些来自地狱的邪恶魔是一些来自地狱的邪恶生物,他们曾经试图诱惑或控制变种人,吸血鬼是一些以血液为食的不死生物,他们曾经试图吞噬或转化变种人等等。
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